ANTICOAGULANTES

¿Qué son?

Los anticoagulantes son medicamentos que evitan la formación de coágulos sanguíneos. No rompen los coágulos que ya tiene, pero pueden evitar que crezcan. Es importante tratar los coágulos sanguíneos, porque los coágulos en los vasos sanguíneos y el corazón pueden causar ataques al corazón, derrames cerebrales y obstrucciones.

Tipos de anticoagulantes:

Los anticoagulantes como la heparina o la warfarina (también llamada Coumadin), hacen más lento el proceso de formación de coágulos del cuerpo

Los antiplaquetarios como la aspirina y el clopidogrel evitan que las células sanguíneas llamadas plaquetas se agrupen para formar un coágulo. Los antiplaquetarios los toman principalmente las personas que han tenido un ataque al corazón o un derrame cerebral

Efectos secundarios

El sangrado es el efecto secundario más común de los anticoagulantes. También pueden causar malestar estomacal, náuseas y diarrea. Otros posibles efectos secundarios pueden depender del tipo de anticoagulante que esté tomando.

HEPARINA NO FRACCIONADA (HNF)

Es una mezcla de glicosaminoglicanos extraída del cerdo o bovino, con una variable número de residuos que les dan cargas negativas. Existen formas comerciales con pesos moleculares entre 5 y 30 kd (media 15 kd).

Mecanismo de acción

Se une a antitrombina III (ATIII), produciendo un cambio conformacional que aumenta la capacidad inhibitoria de esta enzima sobre los factores de coagulación: trombina, Xa y IXa. Para que la inactivación de trombina sea acelerada debe formarse un complejo terciario de ATIII + heparina + trombina. El factor Xa sólo requiere del cambio conformacional.

La limitación biológica de la reacción está determinada por la incapacidad del complejo ATIII+heparina de inhibir al factor Xa y a la trombina que ya están unidas al coágulo

Farmacocinética

La vida media de la heparina depende del tamaño de las moléculas y de la dosis administrada. Su depuración ocurre por depolimerización intracelular, siendo las moléculas más grandes las que más rápido se depuran. El sistema es saturable, de modo que una dosis de 100 UI/kg en bolo e.v. es depurada en 1 hora, mientras una de 25 UI/ kg sólo en media hora. Sus cargas negativas la unen de forma inespecífica a diversas proteínas plasmáticas (vitronectina, fibronectina, lipoproteínas, fibrinógeno, factor plaquetario 4 [PAF4], factor von Willebrand), lo que reduce el número de moléculas de heparina disponibles para combinarse con ATIII. La concentración de estas proteínas ligadoras inespecíficas es variable de una persona a otra. Este hecho explica la variabilidad del efecto anticoagulante obtenido a dosis iguales en personas diferentes.

Reacciones adversas

1. Asociadas a sobredosis: Sangrado. Si el sangrado es leve basta con suspender la infusión por 1 hora, y reiniciar con una dosis más baja. Si esta complicación amenaza la vida, puede usarse el antagonista Sulfato de Protamina (1 mg neutraliza 100 UI de heparina). El cálculo de la dosis de protamina requerida para antagonizar toda la heparina administrada, puede efectuarse sumando el total pasado en 1 hora, más la mitad de la dosis de la hora previa, más un cuarto de la dosis pasada 3 horas antes. Ejemplo: Para una infusión de 1500 U/hora el cálculo es: 1500UI+750UI+ 375UI =2625UI de heparina a neutralizar =26,25 mg de protamina a pasar e.v. en 30 a 60 min. Los diabéticos en tratamiento con insulina NPH[lenta] pueden presentar anafilaxia.

2. Asociadas a uso prolongado: Osteoporosis. La heparina induce reabsorción ósea acelerada. En general se observa luego de 3 meses de uso.

3. Asociadas a formación de complejos inmunes: Síndrome de trombocitopenia / trombosis y necrosis cutánea por heparina. La unión de heparina con el factor plaquetario 4 (PAF4) puede inducir la formación de autoanticuerpos. Los complejos inmunes (PAF4-heparina-IgG), son capaces de activar a las plaquetas provocando un estado de hipercoagulabilidad paradójico, con consumo plaquetario (trombocitopenia), y coagulación intravascular (trombosis y necrosis cutánea por isquemia). El cuadro se desarrolla luego de 5 dias de tratamiento con heparina en hasta el 5% de los pacientes, y puede evitarse acortando el tiempo de su utilización al imbricar precozmente la infusión de heparina con los anticoagulantes orales.

4.Asociada a impurezas en la mezcla Urticaria.

Vias de administración

Cuando la heparina no fraccionada se usa a dosis terapéuticas, se recomienda la via endovenosa continua con bomba de infusión. En este caso la posologia debe ser ajustada según el peso del paciente iniciando con un bolo 0.v. de 80 Ul/kg de peso, y luego con la infusión continua de heparina a 18 Ul/kg/hora

La dosis a infundit debe corregirse periódicamente, ya sea directa (niveles plasmáticos) o indirectamente (TTPa), de modo que el paciente mantenga un nivel de anticoagulación dentro del rango terapéutico. Cada contro debo confeccionar nomogramas do corrección de dosis ajustados a sus valores de TTPa estandarizados, que faciliten el uso del medicamento. Los controles so realizan a intervalos de 6 horas, que corresponde al tiempo requerido por la infusion para alcanzar un estadode cinética estable.

Cuando la heparina es usada a dosis profilácticas se recomienda la via subcutánea. con intervalos de administración de 8 a 12 horas, debido a que la absorción es mucho más lenta que cuando se usa por vía endovenosa. En esta situación no se requiere de control de laboratorio

Usos clinicos

Pueden usarse en la prevención o el tratamiento de cuadros trombóticos

Prevención de tromboembolismo venoso:

1. En patologias médicas con factores de nesgo de complicación con trombosis venosa (TVP) como cáncer, insuficiencia cardiaca, enfermedad pulmonar crónica severa, infarto agudo al miocardio. accidente vascular encefálico con parosia o parálisis, y en los enfermos postrados. En estos casos se recomienda usar dosis de 5000UI c/12 horas via subcutánea.

2- En los pacientes con cirugia general con o sin factores de riesgo, y aquellos con cirugia ginecológica o urológica sin factores de riesgo de TVP, también se recomiendan 5000UI c/12 horas via subcutánea.

3.En los pacientes con cirugía ginecológica o urológica que tienen factores de riesgo de desarrollar TVP (cáncer), se recomiendan 5000UI c/12 horas vía subcutánea asociado a métodos de prevención mecánicos (compresión neumática intermitente de extremidades o vendaje elástico). Los pacientes con cirugía ortopédica mayor (prótesis de cadera, prótesis de rodilla o fractura de cadera), tienen una probabilidad de complicación con TVP significativamente mayor, aun en ausencia de los factores de riesgo ya citados. Estos pacientes deben ser protegidos con heparina de bajo peso molecular, ya que el uso de la heparina no fraccionada, aun con medidas físicas asociadas, no reduce en forma importante la ocurrencia de TVP.

Tratamiento de enfermedades tromboembólicas:

1.En la TVP se recomienda la infusión continua de heparina para alcanzar un TTPa equivalente a niveles de heparina de 0,2 a 0,4UI/ml o de 0,3 a 0,6UI/ml, dependiendo si se usa la titulación con protamina o la actividad anti-Xa respectivamente.

 2. En la embolia pulmonar aguda también se recomienda la infusión continua con heparina, para alcanzar un TTPa equivalente a los niveles plasmáticos señalados para la TVP.

3. En la insuficiencia arterial aguda de extremidades (embolia o trombosis), se recomienda la infusión continua con heparina con igual meta de TTPa que en la TVP.

 4. En la prevención de embolización sistémica en el período pericardioversión de la arritmia completa por fibrilación auricular o del flutter auricular, se recomienda también la infusión continua con igual meta de TTPa que para la TVP.

5.En la angina inestable, se recomienda la infusión continua con heparina para alcanzar un TTPa equivalente a los mismos niveles plasmáticos que en la TVP.

HEPARINAS DE BAJO PESO MOLECULAR (HBPM)

La depolimerización química o enzimática de la heparina no fraccionada produce moléculas más pequeñas con pesos moleculares entre 1 y 10kd (media kd), denominadas heparinas de bajo peso molecular. Dependiendo de la técnica de depolimerización (fraccionamiento) utilizada, se obtienen distintos tipos de HBPM, cuyas propiedades farmacocinéticas son también distintas.

Mecanismo de acción

Tal como la heparina no fraccionada (HNF), aceleran la inhibición del factor Xa y la trombina por ATIII, con la que forman un complejo. Sin embargo, se diferencian en que las HBPM inhiben más al factor Xa que a la trombina (relación de inactivación Xa: trombina de 4:1 a 2:1). El complejo HBPM+ATIII, al igual que el complejo HNF+ATIII, tampoco puede inhibir al factor Xa que ya está unido al coágulo.

Farmacocinética

Al ser más pequeñas que la heparina no fraccionada, las HBPM se unen menos a células, depurándose más lento, se absorben mejor por vía subcutánea y su unión a proteínas plasmáticas diferentes a ATIII es menor.

Lo anterior permite:

• Una mejor relación dosis:respuesta. Es decir un efecto anticoagulante equivalente a igual dosis, en personas diferentes.
• La administración 1 ó 2 veces al día sin necesidad de control de laboratorio.
• Un tratamiento ambulatorio seguro de pacientes con TVP no complicada.

Otras ventajas son:

• Producen menos síndrome de trombocitopenia /trombosis y necrosis cutánea por heparina.
• Probablemente producen menos osteoporosis
• Probablemente producen menos sangrado.