TROMBOTICOS

 El tratamiento fibrinolítico tiene como fin potenciar la trombólisis, restaurando el flujo de un vaso (arterial o venoso) ocluido recientemente por un trombo. Está dirigido al tratamiento del trombo más que a la causa de la trombosis. Se diferencia por ello del tratamiento anticoagulante, el cual se emplea primariamente para prevenir la formación de trombos y evitar la progresión y extensión de los ya formados.

Los fármacos fibrinolíticos son proteasas que actúan como activadores directos o indirectos del plasminógeno, dando lugar a la conversión de esta proenzima en su forma activa (plasmina), que a su vez cataliza la degradación de fibrina o fibrinógeno y la disolución del coágulo. Estos fármacos pueden subdividirse teóricamente en activadores “fibrinespecíficos” y “no fibrinespecíficos”.

Los activadores “no fibrinespecíficos” como la estreptoquinasa (SK), la uroquinasa (UK), y la anistreplasa (APSAC), convierten tanto al plasminógeno circulante como al unido al coágulo en plasmina, dando lugar no sólo a la lisis de la fibrina en el coágulo, sino también a una importante fibrinogenolisis sistémica, fibrinogenemia y elevación de los productos circulantes de la degradación de la fibrina (PDF).

En virtud de su relativa selectividad por el complejo binario plasminógeno-fibrina, los activadores “fibrinespecíficos” (t-PA, scu-PA, reteplasa) dan lugar, fundamentalmente, a la lisis de fibrina en la superficie del coágulo sin afectar teóricamente al fibrinógeno circulante (31).

Los fármacos trombolíticos han sido clasificados también como de primera, segunda y tercera generación, según se han ido incorporando a la terapéutica habitual de las enfermedades tromboembólicas (tabla III).

AGENTES TROMBOLÍTICOS DE 1ª GENERACIÓN

Estreptoquinasa (SK):

Identificada en 1933 por Tillet y Garner (1), utilizada en un primer ensayo terapéutico para disolver un derrame pleural en 1948 (32) y administrada intravenosamente por primera vez en 1955 (33).

Estructura química: La SK es una proteína extracelular no enzimática constituida por una cadena polipeptídica compuesta por 415 aminoácidos sin puentes disulfuro y un Pm de 47.400 daltons, que se obtiene, principalmente, de cultivos de streptococos beta-hemolíticos del grupo C.

Mecanismo de acción

La SK por sí misma carece de actividad proteolítica precisando de su unión con el plasminógeno en proporción 1:1 para formar el complejo activador. Este complejo es el verdadero activador del plasminógeno, hidrolizando al resto del plasminógeno a nivel del  enlace Arg561-Val562 y transformándolo en plasmina (34). El plasminógeno que se une a la SK mantiene su estructura funcional ("kringles"), responsables de su afinidad por la fibrina, una propiedad la cual es mantenida, aunque en un menor grado, por el complejo SK-plasminógeno.

La SK, por tratarse de un fibrinolítico no específico, no sólo activa al plasminógeno unido a la fibrina sino también al plasmático, induciendo hiperplasminemia. Además también provoca deplección del fibrinógeno circulante y de los factores V y VIII de la coagulación con aumento concomitante de los productos de degradación del fibrinógeno en plasma. Se ha descrito también un disminución de los niveles de antitrombina III, antiplasmina y alfa1-macroglobulina tras el tratamiento con SK. Con la dosis usual de 1.500.000 UI, el fibrinógeno disminuye a un 20% aproximadamente de su valor inicial y hay un aumento de los productos de degradación del fibrinógeno; sin embargo, y a pesar de la existencia de este “estado lítico sistémico” se ha observado prácticamente la misma incidencia de complicaciones hemorrágicas que con otros agentes trombolíticos que presentan mayor afinidad por la fibrina (35).

Por otra parte, la plasmina estimula la conversión de kalikreinógeno en kalicreína, por lo que la infusión de SK produce liberación de quininas. A este hecho se ha atribuido en parte el efecto hipotensor que se produce en la mayoría de los pacientes que reciben SK.

FARMACOCINETICA

La cinética de este fármaco no es bien conocida, ya que su concentración plasmática y su vida media dependen de su afinidad por el sustrato y de las concentraciones plasmáticas de anticuerpos anti-SK. A diferencia de los fármacos fibrino-específicos, el efecto fibrinolítico de la SK no es directamente proporcional a la dosis administrada y varía marcadamente de un paciente a otro. Esto es, en parte debido a la variabilidad en el nivel de anticuerpos anti-SK y en parte debido al inusual mecanismo de acción, el cual precisa la presencia de plasminógeno como cofactor y como sustrato.

Tras su administración intravenosa, la SK es eliminada del torrente circulatorio de forma bifásica: a) la fase más rápida se debe a la inactivación parcial de la SK por anticuerpos específicos, de manera que cantidades pequeñas de SK son eliminadas con una vida media de 4 minutos; se ha objetivado que para neutralizar los anticuerpos circulantes en el 95% de las personas sanas se precisan dosis de SK de 350.000 UI.; b) tras la saturación de los anticuerpos circulantes anti-SK, la mayor parte de la SK libre se une con el plasminógeno para formar el complejo activador de la fibrinolisis; la eliminación de la SK en esta segunda fase se produce con una vida media aproximada de 30 minutos.

Los títulos de anticuerpos anti-SK aumentan rápidamente a los 5-6 días de su administración, alcanzando concentraciones máximas varias semanas después (títulos de 50-100 veces superior a los basales), y se normalizan a los 4-6 meses, por lo que una nueva administración de SK durante este período es controvertida (35).

La mayor parte de la SK es degradada y excretada por el riñón en forma de péptidos y aminoácidos. La SK apenas atraviesa la barrera placentaria, pero sus anticuerpos específicos sí, por lo que debería evitarse su administración durante las primeras 18 semanas de gestación (36).

EFECTOS SECUNDARIOS

Al igual que ocurre con otros fármacos trombolíticos, la principal complicación del tratamiento con SK es la hemorragia, la cual está relacionada con la dosis y duración de la infusión intravenosa. El sitio de sangrado más frecuente es el lugar donde se ha realizado un procedimiento invasivo. En un estudio que incluyó 5.860 pacientes tratados con SK se observó sangrado “mayor” en un 0,3 % de los pacientes y “menor” en un 3,7 % en ausencia de cualquier procedimiento invasivo (37).

La hemorragia que se puede provocar tras un tratamiento fibrinolítico viene dada por dos factores: a) por una parte, debido a la lisis de la fibrina del trombo, en los lugares de daño vascular, y b) por otra, al estado lítico sistémico que se crea como resultado de la formación sistémica de plasmina que produce fibrinogenolisis, destrucción de otros factores de la coagulación especialmente factor V y VIII, depleción de fibrinógeno y generación de productos de degradación del fibrinógeno con acción anticoagulante.

La SK debido a su origen bacteriano es antigénica y por tanto puede producir reacciones alérgicas. Un 4 % de los pacientes del Second International Study of Infarct Survival (ISIS-2) que recibieron SK tuvieron reacciones alérgicas incluyendo fiebre, escalofríos, urticaria o rash. El shock anafiláctico afortunadamente es muy raro (0,1-0,5 %); sin embargo, la hipotensión arterial precisó resucitación con fluidoterapia en 7-10 % de los pacientes (38). En nuestra experiencia la hipotensión arterial es más frecuente (aprox. 70%) durante la infusión i.v. de SK, predominantemente, en IAM de localización Inferior, si bien se corrige con aporte rápido de volumen.

Con poca frecuencia la administración de SK produce vómitos, diarrea, dolor abdominal, anorexia, flebitis, hipertransaminemia, alteraciones del sistema nervioso central (delirio, depresión, reacciones psicóticas, etc.) y afectación renal (glomerulonefritis por formación de inmunocomplejos). También se han descrito algunos casos de síndrome de Guillain-Barré supuestamente relacionados con SK, al igual que la aparición de síndrome de distrés respiratorio agudo (39).

Durante muchos años se ha estado debatiendo si los pacientes tratados con SK ó APSAC debían recibir una nueva dosis. Varios estudios se han realizado en esta línea y actualmente se ha demostrado que tras el tratamiento con estos fármacos, el organismo crea anticuerpos tipo Ig G que perduran durante aproximadamente 4 años; sin embargo, no hay ningún estudio que haya demostrado que estos valores serológicos estén asociados con un aumento en la frecuencia de aparición de reacciones alérgicas ni con una disminución en la eficacia del tratamiento trombolítico (40, 41, 42).

Uroquinasa:

La UK es un activador endógeno y “no fibrinespecífico” del plasminógeno que fué aislada inicialmente en la orina humana (2), obteniéndose más adelante a partir de diferentes tejidos como endotelio, células renales y varios tumores,  y recientemente, utilizando técnicas recombinantes de DNA (43). Fue utilizada por primera vez para el tratamiento del IAM en los años 60 y actualmente es el trombolítico recomendado para el tratamiento del IAM en Japón, siendo su actividad trombolítica  similar a la de la SK, pero su aplicación en clínica ha estado limitada por su alto coste y por la inexistencia de grandes estudios randomizados que prueben su eficacia.

Estructura química: La UK es una serín-proteasa similar a la tripsina, compuesta por dos cadenas polipeptídicas (A y B) de 20.000 y 34.000 daltons, respectivamente, y unidas por un puente disulfuro, siendo ésta la forma fisiológica o “nativa”. Bernick y Barlow demostraron en cultivos celulares que la aparición de UK era precedida por la de un proenzima inactivo, pro-UK, de cadena única y 54.000 daltons de peso molecular. Posteriormente se comprobó que la pro-UK era convertida en la forma activa por la acción de la plasmina que hidroliza el enlace peptídico Lis158-159Isol dando lugar a la UK de doble cadena, también denominada HMW-UK (44).

Más tarde, utilizando distintos métodos experimentales (45), se han descrito dos formas de UK con pesos moleculares de 54.000 (HMW-UK) y 36.000 (LMW-UK) daltons. Se ha comprobado que la HMW-UK es la forma nativa mientras que la de bajo peso molecular (LMW-UK)  es el resultado de la degradación proteolítica de la UK nativa por la uropepsina de la orina o durante su proceso de purificación. En general, las preparaciones comerciales de UK contienen ambas en proporciones diferentes, de acuerdo con el método usado para su purificación y a pesar de las diferencias observadas in vitro, ambas formas de UK tienen similar eficacia "in vivo" (46).

Mecanismo de acción

La UK  actúa activando al Glu-plasminógeno por rotura de un enlace peptídico Arg561-Val562 y produciendo los cambios estructurales necesarios para la formación de Glu-plasmina, una enzima proteolítica tripsina-"like", la cual degrada a la fibrina y a otras proteínas plasmáticas (47).

Al igual que la SK es un activador “no fibrinespecífico” por lo que provoca un estado lítico sistémico. La administración de UK produce una disminución rápida de la concentración plasmática de plasminógeno y de forma paralela aumentan los niveles circulantes de plasmina. Cuando alcanza concentraciones elevadas, además de fibrinolisis, puede producir alteraciones de la coagulación al reducir los niveles plasmáticos de fibrinógeno y de los factores V y VIII de la coagulación, y provoca la formación de productos de degradación del fibrinógeno. Actualmente ningún agente trombolítico tiene capacidad para lisar el coágulo sin producir efectos sistémicos.

Farmacocinética

La cinética plasmática de la UK es biexponencial con una semejante fase inicial (vida media de 4 minutos) para ambas formas y una vida media final más corta para la forma HMW-UK, aproximadamente de 10-20 minutos (48). El metabolismo de la UK no está bien estudiado en el hombre, pero parece que la mayor parte se metaboliza en el hígado y una proporción pequeña es eliminada por la orina en su forma activa.

Al contrario de lo que sucede con la SK, existe una relación directa entre la dosis de UK administrada y el efecto farmacológico inducido, de tal manera que puede establecerse una correlación lineal entre la actividad trombolítica plasmática  y la dosis de UK. Esta estrecha relación es debida probablemente a su mecanismo de acción y a la ausencia de anticuerpos neutralizantes.

Efectos secundarios

Al igual que la SK su principal efecto secundario es la hemorragia. La UK carece de propiedades antigénicas en humanos por lo que su administración no produce anticuerpos neutralizantes ni reacciones de hipersensibilidad a diferencia de la SK. Esto supone que el tratamiento puede ser repetido en cortos espacios de tiempo.

Las preparaciones de UK pueden tener propiedades adversas ya que existe una actividad tromboplástica residual incluso en las preparaciones altamente purificadas, lo que provoca un estado transitorio de hipercoagulabilidad, caracterizado por una elevación de la concentración del factor VIII y un aumento del tiempo de tromboplastina parcial al inicio de la infusión. Sin embargo, a pesar de su efecto potencial sobre el sistema de coagulación, no se han observado efectos secundarios debidos a este estado transitorio de hipercoagulabilidad (49).

AGENTES TROMBOLÍTICOS DE 2ª GENERACIÓN

Es un grupo de trombolíticos de los cuales el mejor estudiado y conocido es el t-PA. Este grupo también incluye otros como los derivados acilados del complejo activado SK-plasminógeno (APSAC) y la UK de cadena única (pro-UK ó scu-PA).

La característica fundamental de estos fármacos (t-PA y scu-PA) es la posibilidad teórica de lograr una trombolisis selectiva. Debido a su especificidad por la fibrina (Fig.4), debe ser posible el uso de estos agentes para la lisis selectiva de fibrina y, por consiguiente evitar el aumento en los niveles de plasmina circulantes que conllevan a la digestión del fibrinógeno y otras proteínas del organismo. Estudios en humanos demostraron que la especificidad por la fibrina de estos fármacos no es absoluta y que dosis terapéuticas efectivas causan un grado variable de fibrinogenolisis, siempre menor que el observado tras la administración de SK. En definitiva, se pretendía reducir la incidencia y/o severidad de complicaciones hemorrágicas, pero esto, actualmente aún no se ha conseguido.

Activador tisular del plasminógeno (t-PA):

La existencia de un activador tisular del plasminógeno fue demostrada en 1947 por Astrup y Permin (50) y, más tarde, Todd observó que la actividad de esta sustancia se localizaba en las células endoteliales vasculares, pero hasta 1983 no se obtuvo la prueba definitiva de que el t-PA se sintetizaba en células endoteliales (51). En 1980 se identificó el t-PA en células de melanoma y un año más tarde se purificó dicho enzima de cultivo de dichas células. El aislamiento del código complementario del DNA, su localización en el cromosoma 8, su introducción en el genoma de células ováricas de hamster y su posterior expresión en cultivos de estas células, ha facilitado la producción a gran escala de este fármaco, así como mediante técnicas de ingeniería genética.

Estructura química: El t-PA  es una enzima producida de manera natural por las células endoteliales vasculares del hombre y se considera el mediador endógeno clave en la activación del plasminógeno intravascular (52). Es una glicoproteína de 68.000 daltons de Pm y constituída por 530 aminoácidos. Es sintetizada y secretada primariamente como molécula de cadena única (sct-PA, Alteplase), dividiéndose posteriormente en una doble cadena (tct-PA, Duteplase) unidas por un único puente disulfuro debido a la rotura del enlace Arg278-Ile279 por la acción de una serie de proteínas endógenas tales como la plasmina, kalicreina tisular y factor X activado. Esta doble cadena contiene una cadena pesada A con un Pm de 36.000 daltons y 278 aminoácidos derivada de la parte amino-terminal y una cadena ligera B con un Pm de 32.000 daltons y la secuencia de aminoácidos 279-530 del extremo carboxi-terminal.

Estructuralmente, la región amino-terminal se compone de varios dominios homólogos a otras proteínas: a) los residuos  del 1 al 43 son homólogos a los de la fibronectina, denominado dominio "finger"; b) los residuos comprendidos entre las aminoácidos 44 y 91 son homólogos a los del factor de crecimiento epidérmico (dominio EGF); y c) los residuos del 92 al 173 y del 180 al 261 son homólogos a las regiones "kringle" del plasminógeno.

La región "kringle-2" junto con el dominio "finger" son esenciales para la unión con la fibrina mientras que el dominio EGF es el que permite la fijación a las células hepáticas para su posterior aclaramiento. La región carboxi-terminal (279-530) es homóloga a la de otras proteínas séricas y contiene la región responsable de la actividad catalítica compuesta por los siguientes aminoácidos: His322, Asp371 y Ser478 (53).

Ante la presencia de fibrina, no han sido observadas marcadas diferencias entre la actividad de las dos variantes de t-PA (54).

Mecanismo de acción

La fibrinolisis fisiológica es regulada por una serie de interacciones moleculares entre el t-PA, plasminógeno,PAI-1, alfa2-antiplasmina y fibrina. En ausencia de fibrina, el t-PA activa pobremente el plasminógeno por tratarse de un agente “fibrinespecífico”. Sin embargo, al formarse la fibrina, el t-PA y plasminógeno se unen al coágulo y, de forma ordenada y secuencial, se produce la activación del plasminógeno.

El t-PA tiene una gran especificidad por la fibrina, lo que supone un gran aumento de su actividad enzimática en presencia de fibrina y esto parece ser el resultado de un cambio conformacional tanto en el t-PA como en el plasminógeno producido tras la unión a la fibrina. El t-PA y el plasminógeno se unen a la fibrina directamente gracias a la presencia de los dominios "kringle". El plasminógeno tiene cinco dominios "kringle", teniendo una alta afinidad por la fibrina el primero de ellos. El t-PA posee dos dominios "kringle" y el segundo junto con el dominio "finger" es esencial para la unión con la fibrina.

La alta afinidad del t-PA por el plasminógeno en presencia de fibrina permite la activación eficaz de la fibrina del coágulo, mientras que no se produce en plasma una eficaz activación del plasminógeno. A diferencia de la plasmina libre, que es rápidamente inhibida por la alfa2-antiplasmina, la plasmina formada sobre la superficie de la fibrina tiene sus lugares de unión de lisina (LBS) y su lugar activo ocupado, por lo que es lentamente inactivada por la alfa2-antiplasmina (vida media de 10 a 100 seg comparada con la de la plasmina libre que es de 0,1 seg). La cadena sencilla de t-PA una vez en la superficie de la fibrina es rápidamente convertida a cadena doble.

La relativa especificidad del t-PA sobre la fibrina parece aumentar la velocidad con la que este agente consigue la recanalización coronaria respecto a otros agentes no fibrinespecíficos, además de aumentar la capacidad para lisar coágulos relativamente antiguos (57). Por el contrario, esta temprana tasa de recanalización se ha acompañado por una mayor incidencia de reoclusiones, 13% frente al 8% con respecto a los agentes no fibrinespecíficos (58). Al parecer este aumento de la tasa de reoclusiones esta relacionada con la escasa deplección de fibrinógeno que se provoca (59) ya que, a dosis convencionales, los niveles de fibrinógeno sérico apenas disminuyen un 50% de su valor, con una elevación mínima de los productos de degradación del fibrinógeno. Otras propiedades del t-PA son la activación del sistema del complemento y activación de plaquetas in vivo.

Farmacocinética

La farmacocinética del t-PA puede ser explicada por un modelo bicompartimental (60), compuesto por un compartimento central, el plasmático, y otro periférico. En estudios experimentales en animales se ha visto una rápida acumulación y degradación en el hígado, y una lenta velocidad de eliminación del t-PA del plasma en animales que habían sufrido una hepatectomía funcional.

Se ha demostrado que el t-PA es eliminado casi exclusivamente por el hígado al ser reconocido a nivel del dominio EGF, aunque no puede excluirse la contribución de otros mecanismos fisiológicos en su eliminación, como puede ser el catabolismo pulmonar a pesar de que su significación sea muy escasa (61). La vida media inicial del t-PA recombinante en sujetos sanos es de 5-6 minutos, siendo la vida media final de aproximadamente 64 minutos (62).

Efectos secundarios

El efecto secundario más común, al igual que ocurre con otros agentes trombolíticos, es el riesgo de hemorragia, siendo éste prácticamente el mismo que para la SK o la UK, a pesar de que el t-PA es bastante fibrinespecífico. La incidencia de hemorragia es menor cuando se utiliza en el tratamiento del IAM comparado con otras enfermedades como la trombosis venosa, ya que la duración del tratamiento en este último caso es mayor.

La incidencia observada de hemorragia cerebral con dosis de 100 mg, es del 0,4 % que asciende al 1,3 % cuando la dosis aumenta; mientras que la frecuencia  de sangrado gastro-intestinal es del 5 %, hemorragia genito-urinaria del 4 %, equimosis del 1 %, y hemorragia retroperitoneal, gingival y epistaxis < del 1%. Las hemorragias menores a nivel de los lugares de punción venosa o arterial son frecuentes, situándose entre un 25-50 % (63).

No se han descrito reacciones inmunológicas ni alérgicas graves, aunque sí se han observado algunos casos de hipersensibilidad leve como prurito o urticaria (63). Otros efectos secundarios pueden ser náuseas y vómitos, hipotensión arterial y fiebre, aunque no se sabe hasta que punto son debidos al tratamiento o son atribuibles al propio IAM (57).

Complejo activador SK-plasminógeno acilado (APSAC):

Es un complejo equimolecular no covalente formado por SK y plasminógeno humano (lis-plasminógeno), cuyo centro catalítico ha sido acilado de forma reversible por un derivado p-anisol (p-amidinofenil-p-anisate). Dicha molécula es inactiva y se halla protegida de los inhibidores circulantes hasta que sufre la deacilación.

Este fármaco tiene una serie de ventajas teóricas: a) mayor vida media (90-100 minutos), lo cual permite su administración en bolo (64); b) es un fármaco no fibrinespecífico aunque presenta mejor unión a la fibrina y acumulación en el trombo, por lo que causa menor fibrinogenolisis que la SK; c) menor incidencia de reacciones adversas secundarias al tratamiento: las reacciones alérgicas, incluyendo el shock anafiláctico, ocurren con la misma frecuencia, mientras que la hipotensión es menos frecuente que tras el tratamiento con SK (65).

AGENTES TROMBOLÍTICOS DE 3ª GENERACIÓN

Este grupo está  compuesto por una serie de agentes trombolíticos que intentan mejorar las características de sus predecesores de 1ª y 2ª generación. La mayoría de estos agentes no son utilizados en la clínica, ya que están en fase experimental y casi todos son obtenidos por ingeniería genética. Son pocos los trombolíticos de 3ª generación que han comenzado a utilizarse en ensayos clínicos con humanos, después de extensos estudios de experimentación "in vitro" y con animales y que actualmente comienzan a utilizarse en la clínica diaria.

Reteplasa (r-PA):

Es un activador del plasminógeno cuyo diseño se basó en el activador natural del plasminógeno de tipo tisular y es elaborado por técnicas genéticas de recombinación en E. coli (66). Consiste en una molécula de cadena única que contiene 355 aminoácidos correspondiente a las secuencias de codificación del 1 al 3 y del 176 al 527 aminoácidos del t-PA nativo. Su expresión en E.coli produce una proteína no glicosilada que se acumula dentro de las células en forma de cuerpos de inclusión inactivos que tienen que ser replegados in vitro y purificados para restaurar su estructura nativa (67).

El gen de la reteplasa no tiene la secuencia de ADN complementario que codifica los tres dominios N-terminales ("finger", EGF y "kringle-1") que se encuentran en el t-PA nativo,  pero mantiene los dominios "kringle-2" y proteasa sérica en forma funcional (67), lo que le infiere una serie de características diferenciales con respecto al t-PA nativo.

Mecanismo de acción y farmacocinética

La reteplasa es un activador del plasminógeno recombinante no glicosilado y sus diferencias estructurales con la alteplasa le confieren una vida media  más larga (18 minutos frente a 3-6 minutos del t-PA), con dos consecuencias derivadas: primera, se necesita menos dosis de fármaco para mantener niveles terapéuticos, y segunda, puede administrarse en forma de "bolus" intravenoso, iniciando más rápidamente la trombolisis y consiguiendo, por tanto, una reperfusión más precoz.

Comparada con t-PA, la reteplasa tiene menos afinidad por la fibrina debido a carecer del dominio "finger", el cual es una región homóloga a la fibronectina y  proporciona al t-PA su alta afinidad de unión a la fibrina (68). Aunque es deseable que la molécula presente una cierta especificidad por la fibrina, ya que disminuye la plasminemia, una afinidad muy alta  puede comportar una concentración elevada del fibrinolítico en la superficie del coágulo de fibrina, como ocurre con el t-PA, lo que conlleva una menor penetración en el coágulo. La r-PA al presentar afinidad reducida, ve favorecida su penetración en el interior del coágulo, especialmente, cuando su administración es en forma de "bolus", lo que genera picos elevados de concentraciones plasmáticas que favorecen la penetración y difusión en el coágulo (67).

La reteplasa presenta aproximadamente un 20-30 % de la potencia plasminogenolítica "in vitro" de la t-PA, determinada mediante ensayos estándar (67). La reteplasa , al igual que la alteplasa, se unen a la plasmina a nivel del enlace Arg275-Ile276, lo que indica que las dos moléculas presentan los mismos dominios proteasa y "kringle-2", perdiendo de la misma manera su actividad cuando se incuban con el PAI-1. Por otro lado, la r-PA es menos efectiva que la alteplasa en la lisis de coágulos plasmáticos ricos en plaquetas y trombos antiguos (69).

Las propiedades farmacocinéticas de la reteplasa se han estudiado en ratas, conejos, perros y primates (67). El aclaramiento hepático representa una cantidad mucho menor del aclaramiento plasmático total en la reteplasa que en la alteplasa en todas las especies estudiadas. La reteplasa es eliminada principalmente por riñón.

Efectos secundarios

Los efectos adversos y la seguridad de la reteplasa se ha evaluado ampliamente en diversos ensayos clínicos (INJECT, RAPID-1, RAPID-2 y GUSTO III). La hemorragia interna puede producirse a nivel intracraneal, retroperitoneal, gastrointestinal, genitourinario o respiratorio, mientras que el sangrado externo o superficial, se da en zonas de discontinuidad cutánea y, normalmente, tiene relación con  procedimientos invasivos. La incidencia global de sangrado en pacientes que recibieron r-PA (doble bolo de 10 U + 10 U) en el estudio INJECT (70), RAPID-1 (71) y RAPID-2 (72) fue del 21,1 %. Este porcentaje fue similar al de SK y alteplasa.

El sangrado intracraneal constituye la mayor preocupación en cuanto a la seguridad en el uso de los agentes trombolíticos. La incidencia global fue del 0, 7 % para la reteplasa. La incidencia global de accidentes vasculares cerebrales (isquémicos + hemorrágicos) en los 3.805 pacientes tratados con r-PA en los tres ensayos clínicos controlados fue del 1,1 %. No hubo diferencias significativas en las tasas globales de accidentes vasculares cerebrales entre  r-PA y  SK en el estudio INJECT (1,23 % frente a 1 %).

En cuanto a las complicaciones cardiovasculares, en el estudio INJECT se registró un número significativamente menor (p<0,05) de pacientes tratados con r-PA que presentaron insuficiencia cardíaca congestiva y/o shock cardiogénico que los tratados con SK. La incidencia de hipotensión, edema pulmonar, fibrilación auricular o flutter y asistolia, fue significativamente inferior en pacientes tratados con r-PA, sufriendo al menos una complicación cardiovascular el 60 % de los tratados con r-PA y el 63 % de los tratados con SK. Las diferencias entre reteplasa y alteplasa observadas en los estudios RAPID-1 y RAPID-2 no fueron significativas para ninguno de los efectos cardiovasculares. La incidencia de complicaciones alérgicas en el estudio INJECT fue menor para el grupo de r-PA (1,1 %) que para el de la SK (2 %).